Traits archaïques des hominidés à travers la lentille d’épissage

Jun 05, 2023

Evolution humaine

Nature Ecology & Evolution volume 7, pages 800–801 (2023)Citer cet article

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La prédiction de l’épissage basée sur l’apprentissage automatique chez les espèces d’hominidés éteintes met en évidence l’effet de la sélection naturelle sur les variantes modifiant l’épissage et révèle des différences phénotypiques avec les humains modernes.

Le séquençage des génomes des hominidés archaïques a suscité un regain d'intérêt pour l'identité de nos parents disparus et leur héritage dans le génome de l'homme moderne. Cependant, la caractérisation des phénotypes des hominidés archaïques est limitée par la rareté des restes et la dégradation rapide des tissus mous après la mort. Diverses tentatives ont été faites pour déduire des phénotypes archaïques sur la base de leurs modèles de méthylation de l'ADN1 ou via l'étude des allèles régulateurs qu'ils partagent avec l'homme moderne2. Pourtant, la purge massive de l’ADN archaïque du génome des humains modernes3 et la possibilité de divergences réglementaires entre les humains archaïques et modernes4 limitent l’efficacité de ces approches. Écrivant dans Nature Ecology & Evolution, Brand et al.5 ont mis en œuvre une solution à ce problème en se concentrant sur l'épissage alternatif, qui nous informe sur les phénotypes des hominines archaïques et révèle comment les variantes altérant l'épissage (SAV) que les humains modernes ont héritées de leurs espèces archaïques. les proches les ont aidés à s'adapter à leur environnement, mais ont également contribué à la maladie (Fig. 1).

a, Brand et coll. déduire des différences génétiques entre les humains modernes et quatre lignées d’hominidés archaïques. b, Ils évaluent l'effet sur l'épissage de milliers d'allèles archaïques et montrent un caractère délétère accru des SAV spécifiques à une ou plusieurs lignées archaïques par rapport à ceux partagés avec les humains modernes. c, d, Ils chevauchent en outre ces SAV avec des gènes de maladie pour révéler des traits spécifiques des humains archaïques (c) et explorent l'effet des SAV introgressés sur les phénotypes humains et l'adaptation aux pressions environnementales (d). Créé avec BioRender.com.

L’épissage alternatif – le processus par lequel les exons d’un gène sont joints dans différentes combinaisons pour former des molécules d’ARNm alternatives – est un contributeur majeur à l’héritabilité de traits complexes, au même titre que les variantes qui affectent les niveaux d’expression des gènes6. Étant donné que les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'épissage alternatif sont profondément conservés chez les eucaryotes7, Brand et al. a estimé que les mêmes règles devraient régir l’épissage alternatif chez les humains modernes et les hominidés archaïques. Ils ont utilisé un algorithme d'apprentissage en profondeur connu sous le nom de SpliceAI8 pour prédire les effets spécifiques aux allèles sur l'épissage sur plus de 1,5 million de locus qui diffèrent entre les humains modernes et quatre hominidés archaïques (trois Néandertaliens et un Denisovan). Les auteurs ont identifié des milliers de SAV présents chez les hominines archaïques, dont 37 % sont spécifiques à ces hominines (appelés SAV spécifiques archaïques). Le reste comprenait à la fois des allèles anciens antérieurs à la scission entre les humains modernes et leurs parents archaïques et qui ont survécu chez les humains modernes jusqu'à ce jour (59 %) (appelés anciens SAV), ainsi que des allèles d'origine archaïque qui ont été introgressés dans les humains modernes. les humains par mélange (4 %) (appelés SAV introgressés).

Les auteurs ont montré que les allèles archaïques spécifiques à une seule lignée (par exemple, spécifiques aux Néandertaliens de la grotte de Vindija) sont enrichis en SAV par rapport aux allèles archaïques partagés par plusieurs lignées d'hominines archaïques. Ce résultat, qu'ils attribuent à la purge des SAV apparue au début de l'évolution archaïque des hominines, est cohérent avec le fait que les SAV sont plus fréquemment trouvés au sein des lignées néandertaliennes. En effet, les Néandertaliens avaient une taille de population effective plus petite que les Dénisoviens et la sélection naturelle était donc moins efficace pour purger les allèles délétères de leur génome. Marque et coll. a en outre montré que les SAV spécifiques à l'archaïque sont plus susceptibles que les SAV anciens de modifier les sites conservés et de perturber la fonction des protéines. Enfin, les auteurs ont analysé l'effet phénotypique de la charge génétique portée par nos derniers parents archaïques, en croisant des SAV spécifiques archaïques avec des gènes de maladie connus (identifiés par des études d'association à l'échelle du génome ou associés à de rares troubles mendéliens). Ce faisant, ils ont identifié les phénotypes spécifiques associés aux gènes contenant le SAV dans chaque lignée archaïque, comme la peau fragile chez les Néandertaliens ou les anomalies musculaires chez les Dénisoviens.